Каннибализм на клеточном уровне

Число 3 всегда имело особый смысл во многих культурах и религиях, у него особая роль и во многих биологических системах. Однако до недавнего времени исключение составляла классификация клеточной гибели, включающая только два элемента — некроз и апоптоз. Похоже, американским ученым удалось исправить это недоразумение. Они открыли третий тип гибели клеток — энтоз — совершенно не похожий на предыдущие.

В многоклеточных организмах пролиферация (деление) и гибель клеток — тщательно сбалансированные и точно регулируемые процессы. Их дисбаланс приводит к тяжелейшим неизлечимым заболеваниям, основу которых, безусловно, составляют опухолевые. Если классические представления о делении соматических клеток не претерпевали серьезных изменений за последние пятьдесят лет, то теория клеточной гибели — новое и интересующее ученых направление клеточной биологии.

Некроз (от греческого «омертвение») — омертвение в живом организме отдельных органов или их частей, тканей или клеток.

До сегодняшнего дня специалисты выделяли два вида гибели клеток — некроз и апоптоз. Некоторые даже называют это не видом, а «картиной», настаивая лишь на разнице в проявлениях, а не в механизмах, хотя таких скептиков остается все меньше.

Некроз — «классическая»картина гибели, когда клетка погибает под действием внешних химических, механических, термических и прочих факторов. При этом сначала активируются внутренние процессы в попытке сохранить целостность генетического материала, но если фактор агрессии все-таки преобладает, то об активном участии самой клетки говорить не приходится.

С апоптозом все гораздо сложней и, как следствие, интересней: клеточная смерть запускается клетками иммунной системы через рецепторные взаимодействия, но идет по заранее предопределенному пути, вне зависимости от внешних факторов.

Ученые из Гарварда претендуют . на открытие новой формы клеточной гибели, по своему биологическому смыслу схожей с апоптозом, но имеющей принципиально другой механизм.

Гарвардские специалисты кафедр патологии и клеточной биологии изучали поведение эпителиальных клеток в организме. Они заметили, что ключевой фактор выживаемости для эпителиальных клеток — прикрепление. Работающие с культурами клеток биологи уже давно выделяют два типа клеток: требующие прикрепления к субстрату для дальнейшего развития — опорнозависимые культуры и не требующие — суспензионные. Для эпителиев в этом есть биологический смысл — в организме эти клетки развиваются в тесном контакте с определенными белками ба-зальной мембраны и друг с другом. Десять лет назад было показано, что открепление в некоторых случаях приводит к развитию картины клеточной   гибели, аналогичной апоптотической. В случае опухоли организм таким образом защищает себя от метастазов — отрывающиеся от базальной мембраны раковые клетки умирают сами по себе, без каких-либо вмешательств со стороны иммунной системы.

Апоптоз (от греческого «опадание листьев») — явление программируемой клеточной смерти, сопровождаемой набором характерных цитологических признаков (маркеров апоптоза) и молекулярных процессов. Неудивительно, что это так заинтересовало ученых, ведь если выяснить механизм, запускающий этот процесс, то воспроизведение его поможет в борьбе с метастазами не обладающих таким «полезным» свойством опухолей. Эта работа привела к фундаментальному открытию в области клеточной биологии.

В своей работе, опубликованной в Cell, Майкл Оверхольцер и коллеги описали новый, неапоптотичес-кий процесс гибели. Они назвали его энтозом (entosis). Он запускается откреплением от матрикса с дальнейшей инвазией (проникновением) одной живой клетки в другую. Попавшая внутрь клетка просто заживо «переваривается» своей соседкой. Подобный «каннибализм» авторы и назвали энтоз.

Открытие стало возможным только благодаря высокому уровню современной техники, позволяющей не только прижизненно изучать микроскопические процессы, но и выявлять роль различных белков в этом.

Программированная гибель является результатом реализации генетической программы или ответом на внешние силы и требует затрат энергии и синтеза макромолекул de novo. Главное отличие некроза от апоптоза. Даже двадцать лет назад наблюдения ученых просто отнесли бы к апоптозу с последующим фагоцитозом — поглощением и перевариванием одной клетки другой. Это и происходит в организме при «отшелушивании» клеток различных тканей, когда отмирающая клетка сморщивается, а затем, уже мертвая, целиком поглощается фагоцитами, открытыми нобелевским лауреатом Ильей Ильичом Мечниковым в 1882 году. Подобный процесс наблюдается у всех без исключения многоклеточных, даже не обладающих специализированной иммунной системой.

Гарвардские биологи не только показали отсутствие активации ответственных за апоптоз белков, но и активную роль открепленной клетки в этом процессе. Она сама идет «на съедение».

В конце пока не полностью расшифрованного каскада реакций, запускающегося откреплением от базальной мембраны, обреченная на гибель клетка начинает производить белки — факторы межклеточной адгезии и даже актин и миозин, позволяющие активно перемещаться в пространстве. Затем, еще будучи живой, она самостоятельно проникает внутрь другой клетки той же линии. Эта клетка-хищнике виду ничем не отличается от жертвы, никаких свойств и функций фагоцитов иммунной системы у нее не видно.

Но завершение процесса, конечно, мало чем отличается от фагоцитоза: образующаяся цитоплазмати-ческая вакуоль соединяется с лизо-сомами, несущими пищеварительные ферменты, которые заживо переваривают самоубийцу.

Ученые даже обнаружили сходство энтоза с фазой цикла внутриклеточных паразитов — токсоппазм, также использующих для проникновения рецепторы адгезии и актин-миозиновые комплексы.

Хотя более точные молекулярные реакции, обеспечивающие этот процесс, еще предстоит установить, сомневаться в принципиальном отличии открытого механизма от апоптоза и тем более некроза, похоже, не приходится. Примерно так же около 30 лет назад открытие апоптоза «объединило» клеточных и молекулярных биологов, онкологов и иммунологов в попытках победить опухоль.

Пока они так и не пришли к универсальному решению. Быть может, на этот раз ученые окажутся более удачливыми.