Опечатка в судьбе

До возникновения генетики вопрос о наследной природе того либо другого заболевания оставался достаточно запутанным. К наследным заболеваниям часто относили, к примеру, сифилис: малыши страдающих этой заболеванием дам нередко были поражены ею от рождения. Хотя еще в 1814 году английский доктор Адамс справедливо представил, что в этом случае дело не в наследственности, а в специфичном пути инфецирования: возбудитель заболевания просачивается из материнского организма в плод во время беременности.

С другой стороны, у докторов не было оснований относить к наследным заболеваниям, к примеру, синдром Дауна, описанный еще в 1866 году. «Дауны» рождались у совсем здоровых родителей, а сами, обычно, потомства не оставляли.

Исключительно в ХХ веке наука установила, что наследные свойства передаются от родителей потомству в виде некоторых дискретных единиц — генов, которые объединены в огромные блоки — хромосомы. Все клеточки, не считая половых, несут двойной набор хромосом, одна половина которого достается человеку от отца, а другая — от мамы. Потому по-настоящему наследными можно считать только такие заболевания, предпосылкой которых являются те либо другие поломки в генетическом аппарате.

Ни убавить, ни прибавить

Некие из этих поломок оказалось вероятным узреть воочию. После того как генетики научились «узнавать в лицо» каждую из 23 пар человечьих хромосом, выяснилось, что некие отлично известные заболевания всегда либо практически всегда связаны с полностью определенными отклонениями в хромосомном наборе. Так, болезнь Дауна оказалась следствием того, что в клеточках имеются не два, а три экземпляра 21-й хромосомы (таковой парадокс генетики именуют «трисомией»). Трисомия по другой, 13-й паре хромосом приводит к рождению малышей с резким недоразвитием мозга, тяжелейшими прирожденными пороками сердца и рядом других грубых изъянов развития, приводящих к резвой погибели новорожденного. Этот соответствующий набор симптомов описан докторами еще в XVII веке, но сейчас носит заглавие «синдром Патау» по имени германского исследователя Клауса Патау, установившего в 1960 году причину заболевания. Лишняя половая хромосома приводит к заболевания, известной под заглавием «синдром Клайнфельтера»: его владельцы анатомически принадлежат к мужскому полу, но бесплодны, а их молочные железы нередко развиваются по женскому типу. Не считая того, этот синдром сопровождается интеллектуальной отсталостью, вялым характером, затрудненностью речи и некими другими нарушениями поведения. При всем этом развивающемуся организму практически все равно, какая конкретно половая хромосома оказалась «лишней» и даже сколько их. В большинстве случаев нездоровые синдромом Клайнфельтера несут набор XXY, но такую же либо практически такую картину дают наборы XYY, XXYY, XXXY, XYYY и даже XXXXY и XXXYY.

Бывает и напротив: одно хромосомное нарушение у различных людей проявляется по-разному. В том же 1960 году Джон Эдвардс обосновал, что томные аномалии развития, считавшиеся самостоятельными болезнями, вызваны одной и той же предпосылкой — опять-таки трисомией, на этот раз по 18-й хромосоме. На данный момент это нарушение именуется «синдромом Эдвардса».

Трисомиями и вообщем излишком хромосом перечень заболеваний, естественно, не исчерпывается. Губительные последствия для организма имеют фактически все хромосомные мутации: утрата отдельных хромосом (моносомия) либо их пар (нуллисомия), утрата частей хромосом (делеция и дефишенси), перемещение части одной хромосомы в другую (транслокация) и даже инверсия — перестройка, при которой участок хромосомы переворачивается на 180 градусов, оставаясь при всем этом на собственном месте. К примеру, болезнь, известное как «синдром кошачьего крика» (заглавие связано с соответствующим высочайшим и резким, схожим на кошачье мяуканье плачем нездоровых детей), вызывается утратой значимой части пятой хромосомы. А у 95% нездоровых приобретенным миелолейкозом (одним из онкологических болезней крови и кроветворной ткани) находится так именуемая филадельфийская хромосома — транслокация части 22-й хромосомы на 9-ю.

Если тяжкие последствия моносомий и делеций не вызывают удивления, то болезнетворное действие транслокаций и инверсий на 1-ый взор кажется странноватым: ведь при этих перестройках весь генетический материал остается цел и невредим, только сгруппирован по-другому. Не все ли равно клеточке, в какой конкретно хромосоме размещен подходящий ген? Но геном — это не просто ворох никак не связанных меж собой генов: поведение гена нередко находится в зависимости от его соседей по хромосоме.

Вобщем, даже детализированное познание устройств хромосомных заболеваний не достаточно помогает в их лечении. Современная медицина не располагает средствами, позволяющими убрать лишнюю хромосому либо возвратить на место перевернутый, перемещенный либо потерявшийся ее кусочек десяткам триллионов человечьих клеток. Почти всегда нереально и симптоматическое исцеление. Болезнь выражается не в излишке либо нехватке какого-нибудь вещества, а в грубых нарушениях согласованности поведения различных групп клеток во время эмбрионального развития. Когда ребенок с такими нарушениями возникает на свет, исправлять что-либо обычно бывает уже поздно.

Зато хромосомные заболевания лучше других поддаются диагностике. Для этого необходимо на довольно ранешней стадии беременности взять пробу околоплодной воды, выделить из нее клеточки зародыша и вынудить их делиться. При высочайшей квалификации лаборанта не увидеть излишние либо патологически модифицированные хромосомы (также нехватку какой-нибудь из хромосом) просто нереально.

Ошибка перевода

Еще более многочисленную группу болезней составляют заболевания, вызванные переменами в отдельных генах. Выше уже говорилось, что ген — это порция наследной инфы, контролирующая определенный признак организма. Если более точно, то гены — это участки ДНК, и закодированы в их не признаки, а белки. На самом деле, работа гена есть не что другое, как перевод текста из одних знаков в другие, вточности такой же, как перевод электронных сигналов от клавиатуры компьютера в знаки на его экране. Но белок — это особенный «текст»: будучи синтезирован, подобно магическому заклинанию, он может конкретно повлиять на вещественные объекты — другие молекулы. Но если случится ошибка хотя бы в одной «букве», он может убить либо поменять их самым непредсказуемым образом.

К истинному времени уже довольно твердо установлено, что наш геном содержит в себе приблизительно 22 000—23 000 структурных (другими словами кодирующих белков) генов. Любой из их делает что-то необходимое для клеточки либо для организма в целом, и хоть какой сбой, по идее, должен отражаться на его работе. Если учитывать, что структурные гены состоят из многих сотен, в большинстве случаев из тыщи и поболее нуклеотидов, то число на теоретическом уровне вероятных генетических заболеваний должно выражаться десятками миллионов. Оно вырастет еще более, если вспомнить, что в каждом нуклеотиде можно ошибиться несколькими различными методами, к примеру поставить заместо него хоть какой из других либо пропустить совсем.

Но современная медицина, согласно различным классификациям, насчитывает немногим более 5000 генных заболеваний. Как ни импозантна эта цифра, приходится признать, что она по последней мере на несколько порядков меньше на теоретическом уровне вероятной.

Обстоятельств тому несколько. Во-1-х, генетический код представлен всего 20 аминокислотами, из которых и состоят все наши белки, им соответствуют 64 кодона — трехнуклеотидные «буквы». Отсюда ясно, что если в итоге мутации один кодон перевоплотился в другой, но кодирующий ту же самую аминокислоту (а такие случаи должны составлять, как несложно посчитать, около 2-ух третей всех мутаций), то это фактически не отразится на работе гена. Вобщем, даже если подмена окажется важной и новый кодон будет обозначать уже другую аминокислоту, это тоже не непременно будет иметь тяжкие последствия: не все аминокислоты идиентично важны для функций белка, в состав которого они входят.

Еще серьезнее может быть эффект мутации, при которой нуклеотид не заменяется на другой, а выпадает из цепочки (либо рядом с ним встраивается излишний нуклеотид). Это приводит к «сдвигу рамки»: изменяется все разбиение гена на «буквыкодоны». Считываемый с такового гена белок не будет иметь ничего общего с обычным и, вероятнее всего, окажется совсем нефункциональным.

Да и это еще не непременно значит болезнь. Цепочки взаимодействий и перевоплощений веществ в нашем организме не просто несусветно сложны, они переплетены самым необычным образом. И нередко оказывается, что даже полное отсутствие того либо другого обычного белка может быть стопроцентно либо отчасти возмещено: вещество, которое должен синтезировать отсутствующий фермент, поступает с едой либо появляется в других реакциях, отсутствующие сенсоры к тому либо иному сигнальному веществу заменяются сенсорами другого типа и т.д.. Ну и не все идущие в организме реакции актуально важны для него. Навряд ли кто-либо умрет из-за неспособности почувствовать горьковатый вкус неких веществ, вызванной отсутствием белков-рецепторов определенного типа в чувствительных клеточках языка.

Но пусть роковая опечатка случилась в важном гене, продукт Современная медицина не может удалить из триллионов клеток лишнюю хромосому, но способна смягчить ее действие Кристина Мэйлхот из Портленда (штат Мэн) больна синдромом Дауна. Но благодаря специальной программке корректировки она не только лишь совладевает с бытовыми неуввязками, да и обучается в одном из институтов которого не может быть заменен ничем другим. Сама по для себя такая мутация — тоже еще не приговор: как мы помним, у дам все, а у парней практически все гены имеются в 2-ух экземплярах. И возможность того, что роковая мутация произойдет сразу в обоих, равна нулю. Обычно в таких случаях обычный ген исправно работает и за себя, и за напарника-мутанта, и носители таковой мутации ощущают себя полностью бодрствующими. Но если частота мутантной версии довольно высока, то ее носители могут повстречаться и вступить в брак вместе. Тогда каждый 4-ый из их малышей получит два мутантных гена и неминуемую болезнь. К таким заболеваниям (их именуют аутосомно-рецессивными) относится, к примеру, фенилкетонурия — отсутствие фермента фенилаланингидроксилазы, превращающей одну аминокислоту (фенилаланин) в другую (тирозин). Во время внутриутробного развития этот недостаток не проявляется: зародыш получает достаточное количество тирозина через плаценту, и этим же методом из его тканей выводится излишек фенилаланина. Но сходу после рождения над малышом нависает ужасная угроза: накапливающийся фенилаланин начинает преобразовываться в ядовитые вещества. И если немедля не высадить новорожденного на специальную диету, он обречен на тяжелое полоумие.

Более непростая картина складывается в этом случае, когда пораженный ген размещен в Х-хромосоме. У дам, как уже говорилось, их две, и для развития заболевания необходимо, чтоб обе они несли мутантные версии гена. Так как это очень маловероятно, дамы такими заболеваниями практически не хворают. Но Х-хромосомы с «порченым» геном достаются от здоровых матерей сыновьям, которым нечем восполнить генетический недостаток: в их 2-ой половой хромосоме такового гена нет совсем. Посреди таких заболеваний (их именуют «сцепленными с полом») необыкновенную известность заполучила гемофилия — прирожденная несвертываемость крови. В реакции свертывания крови главную роль играют особенные белки — так именуемые причины свертываемости. Для генов, по последней мере 2-ух из их, известны мутантные формы, при которых обычных белков в организме просто нет. Оба гена размещены в Х-хромосоме. Носительницей мутантной версии 1-го из их оказалась английская царица Виктория. У нее было 5 дочерей, и по последней мере две из их получили от мамы роковой ген. Все дочери Виктории вышли замуж, оставил потомков и ее нездоровой гемофилией отпрыск Леопольд — и к началу ХХ века «королевская болезнь» поразила отпрысков сходу нескольких европейских царствующих домов, в том числе и наследника российского престола принца Алексея.

Но как ни удивительно, для развития приблизительно 70% всех генных заболеваний оказывается довольно даже 1-го экземпляра мутантного гена. По этому типу (генетики именуют его аутосомно-доминантным) наследуются самые различные заболевания — от противной, но все таки относительно неопасной прирожденной аниридии (отсутствия радужной оболочки глаза) до таких суровых недугов, как боковой амиотрофический склероз, либо болезнь Тея-Сакса, жертвы которой изредка живут подольше 4 лет. Можно представить, что такие заболевания вызываются не нехваткой того либо другого вещества, а его излишком, вредным действием его модифицированной формы либо нарушением в регуляторных участках генома. Но конкретно для аутосомно-доминантных заболеваний механизмы, связывающие генетический недостаток с определенными клиническими проявлениями, сейчас исследованы меньше всего.

«Профессионалы» и «домохозяйки»

Разумно было бы представить, что коль скоро генетические заболевания вызываются неверной работой того либо другого гена, то у всех нездоровых они должны начинаться с момента рождения (либо даже еще ранее) и протекать более либо наименее стандартно. По сути эти заболевания начинаются в самые различные сроки. По оценкам профессионалов, из заболеваний, обусловленных мутацией 1-го гена (а их посреди генетических недугов большая часть), до 25% проявляется в процессе внутриутробного развития. 1-ые признаки приблизительно 45% заболеваний приходятся на детство — до начала созревания. Еще 20% проявляется в подростковом и юношеском возрасте. И только 10% заболеваний развивается в возрасте старше 20 лет. Но в широком перечне генных заболеваний есть и такие, которые поражают человека только во 2-ой половине жизни. Неизлечимая хорея Хантингтона (приводящая к утрате контроля над движениями, потере координации, а через пару лет — к погибели) обычно развивается в 35—40 лет, хотя может начаться и в 6, и в 60. А болезнь Альцгеймера (некие формы ее ведут себя как традиционная генная болезнь) свойственна для истинной старости: она очень изредка начинается ранее 60—65 лет.

Почему различные заболевания начинаются в различные сроки, осознать несложно. Только маленькая часть наших генов работает всегда и во всех тканях тела. В главном это так именуемые гены домашнего хозяйства, обеспечивающие собственные нужды клеточки. В их тоже случаются вредные мутации, но, обычно, их владельцы погибают еще на ранешних стадиях эмбрионального развития.

Совершенно другое дело — гены, связанные с «профессией» данной ткани в организме. Скажем, ген инсулина активен исключительно в так именуемых островковых клеточках поджелудочной железы, вырабатывающих этот гормон для всего организма. Такие особые гены могут врубаться не только лишь в строго определенных тканях, да и в определенное время. К примеру, многие гены, регулирующие синтез половых гормонов, активируются в период созревания. И в это время в соответственных тканях усиливается синтез белков-рецепторов к этим гормонам.

Кроме генов, активных только в строго определенной ткани, есть и такие, которые работают в нескольких однотипных тканях, к примеру, всюду, где клеточкам необходимо выделять огромное количество какого-нибудь секрета. В таких тканях обычно активен ген МВТР, обеспечивающий «особый режим» транспорта ионов хлора и натрия через клеточную мембрану. Если оба экземпляра этого гена представлены мутантными формами, в выделяемом секрете (это может быть желчь, инсулин, пищеварительные ферменты и даже просто слизь) оказывается очень не достаточно воды. Загущенный секрет застаивается в выводящих протоках, запуская цепочку событий, ведущих к развитию тяжелейшей заболевания — муковисцидоза.

Но почему у одних малышей эта болезнь дает о для себя знать в 1-ые же деньки (и даже часы) после рождения, а у других исключительно в 6—7 лет? Почему у одних оказываются поражены в главном легкие и дыхательные пути, у других — кишечный тракт, а у третьих — то и другое? Сейчас спецам понятно около тыщи разных мутаций гена МВТР, но связать их с определенными формами заболевания либо сроками ее начала никак не удается.

Время от времени различия в сроках и тяжести заболевания удается связать с обширностью повреждения гена. Так вышло, к примеру, с миопатиями Дюшенна и Беккера, объединенными сейчас в один синдром. Выяснилось, что обе эти заболевания связаны с мутациями (выпадением отдельных участков) в гене специфичного белка дистрофина, нехватка которого вызывает постепенную атрофию мускул и замещение их жировой тканью. Миопатия Дюшенна развивается при полной неактивности гена, ее ранешние проявления (задержка в обучении ходьбе, нехорошая координация, неспособность прыгать) приметны уже в 1-ые годы жизни. В предстоящем к ним добавляются интеллектуальная отсталость, кардиомиопатия, патологические конфигурации в суставах, практически полная неподвижность, и на втором-третьем 10-ке лет такие нездоровые погибают (обычно, от острой сердечной дефицитности). Миопатия Беккера — итог частичной блокады такого же гена, являющейся следствием наименее широких разрушений. Она развивается в 10—15 лет, проходит без нарушения ума и сердечной деятельности и не обрекает хворого на полную неподвижность. Но такую четкую связь меж глубиной конфигураций в гене и медицинской картиной пока удается проследить очень изредка.

В неких случаях проявления заболевания зависят от среды и стиля жизни носителя мутации, при этом так, что время от времени тяжело даже сказать, можно ли считать данную генетическую особенность заболеванием. Мы уже упоминали, что по последней мере некие генетические недостатки могут быть частично возмещены работой других биохимических систем организма. Очевидно, всякая такая компенсация просит дополнительных ресурсов и имеет собственные ограничения. В хороших критериях носитель недостатка может не отличаться от здорового человека, но при их изменении оказывается уязвимым.

В 2002 году были размещены данные долгого исследования, в процессе которого ученые проследили судьбу сотен обитателей 1-го новозеландского города — от рождения до 29 лет. В конце работы у испытуемых была определена активность фермента моноаминоксидазы А (МАО-А). Задачка этого фермента — утилизация отработавших свое молекул нейромедиторов: адреналина, норадреналина, дофамина и серотонина. Ген, кодирующий МАО-А, размещен в Х-хромосоме, так что у парней он представлен единственным экземпляром. Из опытов на мышах и неких клинических наблюдений было понятно, что отсутствие МАО-А обусловливает крайнюю злость и неспособность держать под контролем свое поведение. Но полная неактивность гена МАО-А у людей встречается очень изредка, зато полностью обыкновенны мутантные варианты, отличающиеся сниженной активностью фермента.

Сначало под наблюдение было взято около тыщи мальчишек, но за три десятилетия многие испытуемые по различным причинам вышли из исследования, и активность фермента удалось найти у 442 человек. 279 из их имели обычный ген, 163 — мутантный. При прямом сопоставлении этих групп меж ними не удалось выявить приметных различий по частоте брутальных поступков (драки, сексапильные нападения, ожесточенное воззвание с животными и т. д.). Но при более детализированном анализе выяснилась увлекательная вещь: у тех, чье детство проходило в обычных критериях, склонность к насилию не зависела от уровня активности МАО-А — и у «нормальных», и у «мутантов» она была идиентично невысока. Приблизительно таковой же она была и у тех, чье детство было томным (предполагались как фактическая беспризорность, так и, напротив, чрезмерная строгость воспитателей и неизменные наказания), а активность МАО-А — высочайшей. А вот если тяжелое детство смешивалось с низкой активностью МАО-А, возможность эксцессов росла раза в два. Другими словами в подходящих критериях оба варианта гена удачно делают свои функции, а при проверке на крепкость «нормальная» версия показывает очевидное преимущество.

Может быть, схожими механизмами хотя бы частично обосновано обилие сроков и форм протекания генетических заболеваний. Действие «основного» гена, конфигурации в каком обусловливают болезнь, может быть смягчено, скомпенсировано, изменено активностью ряда других генов (модификаторов). Нездоровые, у каких модификаторы владеют большенными способностями и припасом прочности, переносят болезнь легче. Те же, кто не может опереться на этот ресурс, мучаются еще посильнее.

Отсюда уже рукою подать до тех заболеваний, где вклад различных генов в патологический процесс сравним и выделить какой-нибудь «основной» ген не удается. Как выяснилось в последние десятилетия, конфигурации в нескольких главных генах запускают процесс злокачественного перерождения клеточки. Ученые выявили уже 10-ки генов, мутации в каких увеличивают риск развития шизофрении.

Когда ген главнее хромосомы

У человека, как и у всех млекопитающих, пол определяется половыми хромосомами: однообразные (ХХ) предназначают развитие у зародыша дамских анатомических признаков, различные (XY) — мужских. Механизм воздействия хромосомного набора на формирование тела понятен пока далековато не стопроцентно, но понятно, что главную роль в этом играют половые стероидные гормоны — мужские и дамские. Те и другие вырабатываются у всех эмбрионов, но в различных количествах. Доминирование мужского гормона тестостерона побудит эмбрион к развитию в мальчугана, излишек дамских гормонов (эстрадиола, эстриола, эстрона) превратит его в девченку.

Как и всякое сигнальное вещество, гормон может подействовать на клеточку только через особые сенсоры в ее мембране. Это особенные белки — свои для каждого гормона. Как и все белки, они кодируются генами, и в этих генах тоже случаются мутации — в том числе и такие, которые приводят к полной неработоспособности белка-рецептора.

Если эмбрион с мужским генотипом XY несет такую мутацию в гене сенсора к тестостерону, его клеточки оказываются неспособны «заметить» доминирование в организме этого гормона. А так как в нем при всем этом всегда есть сколько-либо дамских гормонов, клеточки ориентируются на их. В итоге зародыш с генотипом мальчугана развивается в анатомическую девченку. Такие девченки смотрятся полностью бодрствующими, вырастают даже несколько резвее сверстниц и преобразуются в больших и стройных женщин. Правда, их ноги узки, грудь мала, а плечи — малость широковаты для кросотки. Но в конце концов это дело вкуса, как и отсутствие волос на лобке и в подмышках. Куда существеннее то, что они никогда никого не родят: снутри их тела нет ни матки, ни яичников (зато есть никчемные семенные железы), а куцее влагалище завершается тупиком. Что, вобщем, не лишает таких дам возможности обожать и радостей секса.

В мед генетике этот парадокс известен под заглавием синдрома Морриса, либо тестикулярной феминизации. Любопытно, что «симметричное» явление — анатомический мужик с дамским генотипом — до сего времени не найдено. Видимо, дело в том, что дамских половых гормонов несколько, и одновременный выход из строя рецепторов к ним всем полностью невероятен.

Изучая проявления генетических аномалий в мировой истории, выдающийся русский генетик Владимир Эфроимсон направил внимание на то, что наружность и поведение знаменитой героини Столетней войны Жанны д’Арк очень идентичны с признаками синдрома Морриса. Естественно, сами по для себя рост, телосложение и пристрастие к мужской одежке и мужским соц ролям ни о чем же не молвят. Но в материалах суда над Жанной прямо упоминается отсутствие на ее теле волос и то, что во время заточения у нее не было месячных, что также типично для тестикулярной феминизации.

Сейчас догадку Эфроимсона можно было бы попробовать проверить, если б тело Орлеанской девы было захоронено с почестями, подобающими государственной героине. Как досадно бы это не звучало, костер в Руане не оставил генетикам материала для анализа.

В ожидании лекарства

Навряд ли можно именовать другую область медицины, в какой настолько впечатляющий прогресс базовых познаний (также диагностики) сопровождался бы настолько малозначительными практическими фуррорами в лечении. Сейчас медицина знает «адрес» практически всех генов, мутации в каких вызывают наследные заболевания. В ряде всевозможных случаев ясен даже механизм развития недуга. Но исцеление этой группы болезней остается в главном симптоматическим, если вообщем существует.

В неких случаях, вобщем, оно оказывается полностью действенным. К примеру, в случае уже упомянутой фенилкетонурии строгая долголетняя диета с практически полным исключением натуральных белков и подменой их аминокислотными растворами, не содержащими фенилаланин, позволяет фактически стопроцентно предупредить все проявления заболевания. Но это быстрее исключение, чем правило. Почаще жертвы генетических заболеваний обречены всю жизнь вводить для себя поддерживающие препараты (диабетики — инсулин, нездоровые гемофилией — донорские причины свертываемости) и соблюдать обременительные ограничения. В почти всех же случаях медицина способна только на короткий срок продлить жизнь и облегчить мучения людей, обреченных на скорую погибель своими генами.

Можно ли конструктивно поменять эту ситуацию? В последние годы огромные надежды вызывает мысль генной терапии — искусственного введения в клеточки хворого обычных версий соответственного гена. Уже проведены сотки обнадеживающих исследовательских работ на животных (а именно, английские ученые разработали схему генного исцеления муковисцидоза), некие методики дошли до стадии клинических испытаний и даже экспериментального исцеления безвыходных нездоровых. Но оказалось, что сама процедура внедрения «дополнительных» генов в людские клеточки таит внезапные угрозы, что очень затормозило практическое применение этого способа. Не считая того, ученые пока могут ввести в клеточки «здоровый» ген, но не способен убрать из их «больной». Это тоже ограничивает применение способа в случаях, когда болезнь обоснована лишней активностью дефектного гена либо токсичностью его продукта.

И все таки докторы и исследователи не теряют надежды на конкретный прорыв в лечении генетических заболеваний в наиблежайшие одно-два десятилетия.