Дознание в деле аптекарей

Новые лекарства проходят длинный путь испытаний. На тестирование продукта время от времени уходит десятилетие. За этот период времени приведшая к его созданию мысль может уже устареть. Фото: Bill Branson/National Cancer Institute

Чуть ли не каждый денек СМИ докладывают нам о разработке нового сильнодействующего средства от какой-либо ужасной заболевания. Но часто скоро оказывается, что средство не такое уж и сильнодействующее либо что вреда от него больше, чем полезности.

Невзирая на головокружительные успехи на подготовительных испытаниях, многие лекарства несут пациенту неожиданные отягощения и даже манят его погибель. Лекарственные компании получают сверхприбыли, а жуткие заболевания так и остаются непобеждёнными.

Как появляются уникальные идеи?

Общее число разных хим структур, которые могут быть предназначены для использования в мед целях, не в состоянии проанализировать даже самый современный компьютер, не говоря уже о фактическом синтезе и тестировании. Потому без подготовительных познаний, догадок и озарений в лекарственном бизнесе фактически нереально преуспеть.

В поиске новых мыслях на помощь ученым часто приходит народная и обычная медицина. Всё почаще предметом мед и лекарственных исследовательских работ становятся древнекитайские рецепты, секреты врачевания с отдалёких островов. Изучая их учёные находят подсказки о свойствах растений и товаров метаболизма в человеческом организме. К примеру, в старом Китае истертые в пудру камешки желчного пузыря использовали для исцеления гипертонии. Когда в ХХ веке расшифровали состав, оказалось, что в таком методе исцеления нет ничего такого особенного — камешки на 99% состоят из производных желчных кислот, которые отвечают за эмульгирование жиров в процессе пищеварения. А в конце 1990-х исследовали новый тип рецепторов (ионных каналов) в стенах сосудов, тогда и выяснилось, что, попадая в кровь, желчные кислоты активизируют работу этих рецепторов, и в итоге давление крови понижается. Сейчас это свойство желчных кислот учёные пробуют воссоздать в синтезированных новых фармацевтических продуктах.

Когда известна формула активного вещества, учёные начинают испытывать его хим модификации, создавая базы данных по принципу «структура–активность». Такая база скажет о том, как оказывает влияние подмена той либо другой хим группы в составе молекулы на терапевтические характеристики исследуемого вещества. Потом на базе этих баз данных можно сделать так именуемый фармакофор — молекулу-призрак, которая соединяет внутри себя все удачные композиции хим групп. Имея представление о фармакофоре, химики-синтетики делают реальные вещества, удовлетворяющие физико-химическим характеристикам фармакофора.

Диацетилморфин, производное морфина, был выпущен в 1898 году под торговой маркой «Героин». Продукт продавался как успокаивающее при кашле и как не вызывающая привыкания подмена морфию. В течение ряда лет врачи не замечали угрозы использования героина. Фото: Thierry Le Ridant

В последнее десятилетие задачка по поиску успешных активных молекул приметно упростилась благодаря компьютерному моделированию. Современные компьютерные программки (к примеру, Molecular Operating Environment) позволяют создавать модели связывания активных веществ с сенсорами, конфигурации в молекуле при попадании в человеческое тело. Таким макаром, уже на теоретическом шаге можно отобрать только те молекулы, которые с большей вероятностью окажутся эффективны. Только их и будут синтезировать, чтоб проверить их характеристики в опыте. После базисных тестов, которые проводят «в пробирке» на изолированных мембранах, органах либо тканях животных и человека, выбирают лучший вариант. На этой стадии институтские либо промышленные лаборатории обычно патентуют открытие и нередко вступают в сотрудничество с более большими исследовательскими центрами либо лекарственными компаниями.

Из хим лаборатории — в руки физиолога

Открытие нового вещества с выдающимися терапевтическими качествами совсем не значит, что ужасная болезнь будет побеждена. Поведение активных молекул в живом организме отличается от того, что происходит в компьютерной программке либо «в пробирке». Ведь в нашем теле сотки рецепторов, сотки ферментов, которые разрушают поступающие снаружи молекулы. Не считая того, возможное лечущее средство возможно окажется ядовитым для организма.

Обойти часть укрытых угроз можно в процессе тестирования по фармакокинетическим показателям и уровню токсичности (ADMET). Часть этих тестов проводится in vitro. К примеру, первичные пробы на токсичность можно оценить на культуре клеток. Тестируемое вещество в различных концентрациях вводят в раствор, омывающий культуру, а потом смотрят за состоянием клеток либо их смертью. Другие испытания обычно требуют тестов in vivo, на лабораторных животных.

В практике мед исследовательских работ в большинстве случаев употребляют крыс. Геном этих животных и биохимические характеристики отлично исследованы. Кроме крыс для неких тестов можно использовать мышей, свиней, собак и зайчиков. В отличие от обширно бытующего представления мортышки изредка становятся объектом для тестирования: эти животные очень дороги и требуют особенных критерий содержания. К примеру, для содержания крыс довольно придерживаться базисных санитарных норм, поддерживать цикл денька и ночи, обеспечивать пищу и доступ к воде. Собак нужно ещё и прогуливать, а мортышки, не считая этого, должны получать информацию снаружи для поддержания психического комфорта. В США в вольерах с мортышками устанавливают телеки и показывают съёмки одичавшей природы. Принципиально отметить, что, не считая всего остального, любые манипуляции с животными должны быть одобрены особыми органами.

Совместно с физиологами, которые конкретно проводят испытания, работают и химики. Ведь если вещество после прибавления в еду нереально зафиксировать в крови, это значит, что молекула очень велика, она не адсорбируется организмом и не может «путешествовать» к собственной цели (органу, сенсору). В данном случае химики должны быть готовы видоизменять формулу. Есть принятые аспекты, которые упрощают эту задачку. Так, считается, что для неплохой адсорбции молекулярная масса вещества должна быть не больше 400. Но молекула не должна быть и очень малеханькой, по другому её распознают многие сенсоры, и эффект будет неспецифичным, ненаправленным. Принципиально также осознать, скапливается ли вещество в живых клеточках — к примеру, в жировых. Могие лекарства рассчитаны на долгий курс приёма, и если вещество будет скапливаться в организме, то, достигнув критичной концентрации, станет ядовитым.

После удачных тестов ADMET и оптимизации хим формулы, приступают к финишным испытаниям на животных: построению графиков «доза–ответ», установлению потенциально смертельной дозы и действенных концентраций. Разработка нового потенциального лекарства занимает в среднем 6 лет, и только одно из тыщи доходит до клинических испытаний.

Клинические тесты

Если исходные стадии поиска новых фармацевтических средств обычно проходят в атмосфере полной секретности, чтобы идею не украли соперники, то клинические тесты получают широкую огласку. Объявить о начале клинических испытаний перспективного средства — хороший PR-повод. Ну и держать в секрете клинические тесты не просто, ведь на этом шаге новый продукт тестируют на людях.

Полномасштабным клиническим испытаниям обычно предшествует подготовительный тест, его именуют нулевой фазой тесты. На маленький группе здоровых добровольцев (10–15 человек) тестируются микроколичества вещества, чтоб подтвердить результаты по фармакокинетике, метаболизму и выведению из организма, которые были получены на животных.

Неувязка безопасности фармацевтических средств остаётся очень животрепещущей. Потому в последние годы в ряде государств происходит ужесточения муниципального контроля на всех шагах разработки и внедрения новых препаратов. Фото: FDA

На нулевой фазе пока ещё нереально ничего сказать об эффективности и безопасности нового лекарства. Для этого необходимы полномасштабные клинические тесты, которые состоят из трёх стадий. Во время первой вещество тестируют на маленький группе (до 100 человек) здоровых добровольцев, или в исключительных случаях — на фактически безвыходных нездоровых. Это относится к онкологическим нездоровым, нездоровым СПИДом. Роль в тестировании — полностью добровольно. Каждый участник должен предоставить мед данные о перенесённых заболеваниях, прививках, текущем самочувствии. Если мед работников устраивает состояние здоровья испытуемого, то он подписывает соглашение на роль в испытаниях. Обычно добровольцу выплачивается вознаграждение, которое зависимо от трудности и продолжительности теста может доходить до €4 тыс. При этом испытуемый может в хоть какой момент отрешиться от предстоящего тестирования, получив оплату только за практически проведённое в тестировании время. Но участников клинических испытаний могут подстерегать противные сюрпризы. Так, сначала этого года в Голландии разгорелся скандал, когда в процессе клинических испытаний продукта для исцеления панкреатита (воспаление поджелудочной железы) скончалось 20 четыре испытуемых, другими словами 10% от общего числа участников.

2-мя годами ранее схожая ситуация сложилась в Лондоне. Тогда во время тестирования антивосполительного продукта, который показал хорошие результаты на животных, 6 человек в процессе теста были госпитализированы в критичном состоянии. Логично, что 1-ая фаза тестирования обычно проводится на базе больниц, где испытуемые находятся под наблюдением доктора 24 часа в день, и в хоть какой момент могут получить помощь. Вопрос о выплате компенсаций за нанесённый здоровью вред в каждом случае рассматривается персонально.

На 2-ой стадии тестирования действие вещества оценивается на нескольких сотках пациентов, страдающих недугом, с котором будет биться новое лечущее средство. А 3-я стадия обхватывает уже несколько тыщ пациентов из различных регионов. Это самая дорогая стадия, которая просит огромного количества предварительной, административной работы.

Лекарственная компания Pfizer находила действенное средство от гипертонии, а открыла продукт для улучшения потенции. Фото: Lynne Lancaster

Есть базисные аспекты для определения надежности результатов. Так, 2-ая и 3-я стадии испытаний должны быть «двойными-слепыми» рандомизированными. Это значит, что пациент может получить или реальное вещество, или плацебо, пустышку. При этом пациенты как для лекарства, так и для плацебо назначаются из числа испытуемых в случайном порядке (рандомизировано). При двойном слепом испытании не только лишь пациент не знает, что он получил, да и доктор, наблюдающий хворого. Только надзирающий персонал, ответственный за компанию исследовательских работ, имеет доступ к этой инфы. Если все условия были соблюдены, то новое лечущее средство получает официальное одобрение. Таковой чести удостаивается только каждое десятое вещество, дошедшее до этой стадии. В большинстве же случаев перспективные лекарства оказываются неэффективными.

Клинические тесты не обходятся и без приятных сюрпризов. Так, в 1996 году компания Pfizer начала тесты нового средства от гипертонии, вещества UK-92480. Докторов ожидало полностью обычное разочарование: гипертония так и осталась непобеждённой. Но ученые направили внимание на комменты пациентов об необычном эффекте вещества на эректильную функцию. Через 2 года продукт UK-92480 появился на лекарственном рынке под заглавием «Виагра» и вошёл в историю фармакологии как одно из самых удачных лекарственных открытий.

Даже после получения всех нужных сертификатов и начала массовой реализации нового лекарства, органы надзора продолжают держать под контролем действие продукта. Таковой мониторинг именуют четвертой постклинической фазой. Она позволяет отследить редчайшие побочные эффекты, которые нереально выявить в процессе ограниченного по времени клинического тесты. Довольно много фармацевтических средств оказываются неприменимыми для предстоящего использования либо получают значимые ограничения конкретно после постклинического мониторинга.

Доктор Френсис Келси (Frances Kelsey) изучала в 1960-е годы действие продукта «Талидомид» и обосновала, что приём беременными дамами конкретно этого продукта стал предпосылкой рождения малышей с недостатками. На фото доктор Келси совместно с президентом Джоном Кеннеди в Белоснежном доме. 1962 год. Фото: FDA

Один из самых противных примеров — «Талидомид», который был сотворен в Германии для исцеления токсикоза при беременности. Через 7 лет выяснилось, что «Талидомид» стал предпосылкой рождения более 10 тыщ малышей с серьёзными недостатками. Половина рождённых погибли в 1-ый год жизни. Для компенсации семьям пострадавших был сотворен особый фонд, который выплачивает бессрочные пенсии нескольким тыщам человек.

Казалось бы, наука сделала самые современные способы для поиска новых веществ, а медицина — для их активного тестирования. Почему же до сего времени лекарственная промышленность отстаёт от наших нужд, оставляя огромное количество заболеваний неизлечимыми?

Ответ на этот вопрос непрост. Сначала, наши познания о заболеваниях повсевременно пополняются, открываются всё новые и новые предпосылки, механизмы возникновения и развития недугов. Даже если на начальном шаге многие вещества демонстрируют удачные результаты, трудно перенести результаты тестов на животных на людей. Тут играют роль и разница в генотипе, и поболее сложные биохимические процессы человека. Не следует забывать и об административной работе, которая отделяет необычную идею от воплощения в действительность. Пока новое вещество пройдёт все этапы рассмотрения и тестирования, сама мысль может устареть.

Все же раз в год сотки лекарственных компаний по всему миру идут на риск и инвестируют значимые средства в поиск новых фармацевтических средств. Согласно исследованиям южноамериканского экономиста Александра Табаррока (Alexander Tabarrok), весь путь лекарства от идеи до аптечной полки обходится производителям приблизительно в $800 млн. Это большая сумма, но если принять во внимание прибыльность от реализации хотя бы 1-го удачного средства, которая добивается млрд баксов, то просто оценить привлекательность и прибыльность современного лекарственного бизнеса.

Виола Брик